ภายหลังการประกาศเอกราชของพระนเรศ ในปี พ.ศ. ๒๑๒๗ แล้ว พระเจ้า หงสาวดีนันทบุเรงได้โปรดให้กรีฑาทัพมาตีกรุงศรีอยุธยาคืนเป็นเมืองขึ้นถึง ๔ ครั้ง คือ ในคราวศึกพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่นรธาเมงสอ ในปี พ.ศ. ๒๑๒๗ – ๒๑๒๘ ศึกนันทบุเรงปี พ.ศ. ๒๑๒๙ ศึกมหาอุปราชาในปี พ.ศ. ๒๑๓๓ และศึกยุทธหัตถีในปี พ.ศ. ๒๑๓๕ โดยศึกสำคัญที่ทำอยุธยาต้องเผชิญกับวิกฤติการณ์อันสุ่มเสี่ยงต่อการ สิ้นสูญแผ่นดินคือ ศึกนันทบุเรง ซึ่งน้อยคนที่เคยได้ยินหรือระลึกได้ แต่วีรกรรมของสมเด็จพระนเรศวรมหาราชซึ่งเป็นที่จดจำ ทั้งการออกปล้นค่ายพม่าจนเป็นที่มาของเรื่อง พระแสงดาบคาบค่าย หรือการสังหารลักไวทำมู ทหารเอกข้างหงสาวดี ล้วนอุบัติในศึกนันทบุเรงทั้งสิ้นภาพยนตร์ ตำนานสมเด็จพระนเรศวรมหาราช ภาค ๔ “ศึกนันทบุเรง” ถ่ายทอดเรื่องราวอันเป็นผลจากการปราชัยของหงสาวดีในคราวศึกพระยาพะสิมและพระเจ้าเชียงใหม่ ซึ่งทำให้พระเจ้านันทบุเรงทรงตระหนักในพระปรีชาสามารถของสมเด็จ พระนเรศวร และในความเข้มแข็งของกองทัพอยุธยา จึงทรงยกทัพใหญ่เป็นทัพกษัตริย์มาย่ำยีราชธานีสยามหวังให้ราบ เป็นหน้ากลองเพื่อเป็นการแก้มือ และเพื่อรักษาซึ่งพระเกียรติยศ มิให้เป็นที่ดูแคลนแก่เหล่าเจ้าประเทศราชในการปกครองของฝ่ายพม่ากองทัพกษัตริย์ของพระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงมีความสมบูรณ์ยิ่งใหญ่น่าเกรงขามกว่าทุกศึก ประกอบด้วยช้าง ๓,๒๐๐ ทัพม้า ๑๒,๐๐๐ และไพร่ราบซึ่งมีจำนวนถึง ๒๕๒,๐๐๐ โดยมีนายทัพผู้ปรีชาสามารถมาร่วมรบ ทั้งพระมหาอุปราชา มังจาปะโร และลักไวทำมูทหารกล้า